检查后遗症之三
1.编号为***的HPLC仪器中调取的溶出曲线（批号为***批次的参比制剂第12片）15分钟检测数据异常（高出平均值数倍），在未进行异常数据调查的情况下重新取样检测并计入最终结果。
2.***有关物质检测（检验报告编号：***）中，HPLC图谱主峰保留时间与之后相邻的未知峰未分开，企业未进行OOS调查；***片动态批（批号：***）有关物质检测，“空白溶液”HPLC图谱出现与主成分峰保留时间相同的色谱峰，企业未进行分析。
3.*年*月*日，质量检测中心检测***（批号：***）杂质时，初检不合格，员工未及时报告并启动OOS调查就直接重新检测，检测合格后放行。
4.*年*月*日，药物研究院在检测一致性评价的三批样品（批号：***、***、***）鉴别（2）时，发现衍射峰角度偏移，未进行调查，校准仪器后重新检测，结果合格。
5.实验室***片（40°C1个月稳定性试验）*年*月*日进行 检测发生了偏差，偏差报告编号为***，未在该批检验记录中体现。
6.QA-10变更控制和S-QS-0***片10mg内控质量标准（*年*月*日变更有关物质、含量均匀度、含量测定项配制由1.42g 钠变更为1.2g），未进行调查。
7.***批总混含量均匀度验证标准范围为90-%，RSD＜5%，平均值95-%，10个点其中6号为93.71%，3号为.89%。该检测方法的方法验证回收率/准确度99.0-.0%。工艺验证中总混含量均匀度6号与3号偏差较大，企业未对数据的偏移进行进一步分析。
8.乳糖（批号***）检验原始记录中干燥失重项 次检验结果不符合《乳糖检验操作规程-化学检验》（文件编号***，生效日期：*年*月*日）内控限度，进行了复检，复检结果合格，对干燥失重项企业进行了OOS调查，仅以检验员未按照SOP操作所致为由，未对原因进行深入调查。
9.该品种溶出度方法学验证含量测定实验中，*年*月*日专属性试验项目中，未按照《溶出度方法学验证方案》进行，未配制空白辅料溶液，未进行偏差分析，直接采用*年*月*日回收率试验空白辅料溶液及空白溶出介质、对照及样品的数据及图谱作为专属性数据图谱。*年*月*日补充方法学验证中，考察pH4.5缓冲液（0.15%SDS）专属性试验和回收率，申报资料（*号资料中P****-****）中所附专属性图谱实际为回收率试验空白辅料溶液及空白溶出介质、对照及样品的数据及图谱。
10.***片工艺规程（一致性评价）（***）规定成品含量为95-%。现场检查批生产记录发现6批成品含量结果.4%、99.8%、.4%、96.2%、95.8%、99.2%，企业未对其中两个批次成品率偏低进行超趋势原因分析。
11.检验中出现个别偏差未进行偏差分析处理。试验偏差结果调查标准操作程序（SOP-***）要求对实验室差错和重复试验等进行调查及处理。查见在工艺验证包衣工序产品的有关物质时，*年*月*日和*月*日连续两次测定批号***包衣锅下层产品的有关物质，特定杂质***杂质1对照品的峰面积相差约50倍，供试品检测结果前后两次基本一致，未见本次偏差的处理记录。
12.自制产品***片（批号***）进行加速试验3个月的含量测试结果为.1%，检测人员以“瓶垫不密封”为由舍弃结果，对重新处理样品进行了复测，结果为.6%。
13.研发实验室未对偏差进行调查及审核处理，如：
①验证批样品溶出度方法学验证回收试验（HCl介质）原始记录显示%浓度样品回收率为.38%，规定合格范围为98%-%，pH6.8介质溶出度方法学验证回收试验原始记录显示%浓度样品回收率为.07%，规定合格范围为98%-%，未进行偏差调查，换人复测后采用复测数据；
②参比制剂（批号：***）加速6个月溶出曲线试验原始记录显示溶出时间2min时，第9片、11片溶出度数据异常，分别为.48%、94.00%，其余10片溶出度为17-22%，操作员记录怀疑样品污染，换瓶重新取样进行复测后采用复测数据；
③***批（处方工艺研究批）***片在 介质中检测溶出度，30min第1片样品数据为.6%，将该数据舍弃后取平均值，结论为符合要求，未进行偏差分析。
14.辅料***（批号：***）体积密度测定不合格，偏差调查不充分，即放行使用。内控标准中体积密度限度为“0.26-0.31g/ml”，检验报告中测得值为0.32g/ml，超出限度规定。偏差报告书中风险评估结果为“理论上风险不大，判定为适用”，最终审核意见判为适用。
15.该产品自拟质量标准从集团药物研究院对股份公司QC室进行方法学转移时，批号为***的含量测定项结果超出了3%的限度范围，企业未依据分析结论进行充分调查并完善方法转移。
16.***公司（研究所）对舍弃的检验数据未开展充分的调查，仅采用重复检测数据出具报告。
（1）溶出度方法学验证回收率合格标准为测定15点回收率在“98.0%-.0%”范围内，但企业存在多次单点实验结果超出限度值（ 值为87.1%，均值为98.9%），重新取样进行测定，未开展充分调查；
（2）批号***样品长期稳定性考察9月的含量测定，合格标准为95.0%-.0%，首次测定结果为.2%，其中1片结果为.9%，取20片复测的结果为99.3%，申报资料采用复测的数据；
（3）***片（批号：、、）溶出曲线研究取未内包的包衣片进行，批号包衣片（未内包）在pH1.2 （.7.21测定）和批号包衣片（未内包）在0.05mol/L （.7.24测定）介质中的溶出曲线15分钟RSD大于10%，研究所初步判断原因是样品未内包，室温放置时间过长吸潮导致，故后续取内包样品重新进行测定，申报资料采用重新测定数据；批号样品pH1.2介质溶出曲线申报资料采用包衣片（未内包）样品考察数据（.7.18测定，溶出曲线15分钟RSD小于10%），企业调查不充分，给出的原因不能解释同期生产的批号的样品数据RSD值符合要求；
（4）批号：***、***和***样品0月溶出度首次测定结果因与该企业同步测定的结果存在差异（都在合格范围），研究所重新取样品测定，批号：***和***样品采用重测的结果（与工厂同步测定结果接近）。
17.《实验室OOS/OOT/OOE结果调查》（SOP-***）未明确OOS/OOT复检的审批程序，如工艺验证批***片（批号：***，规格：0.2g）制粒预混均匀性验证中，化验员未经审批 硝唑制粒干混超趋势结果进行了复检，不符合复检要求。参比制剂（批号***）于*年*月*日退回加速试验1、2、3、6个月剩余检测样品分别为10、10、10、8片（理论剩余均应为10片），其中两片参比制剂研发单位不知去向，研发单位未按偏差调查。
18.委托研究机构进行本品注册批样品稳定性考察时，发生重复检测的情况，偏差调查过程无详细记录。
19.研究所检测参比制剂***稳定性考察加速3个月水溶出介质的溶出曲线10分钟、15分钟取点检测数据异常，研究所未进行调查，重新取样检测；研究所实验用溶出度仪(编号分别为：***、***)机械校验委托***公司进行，企业未审核、批准校验报告《ReleaseQualificationActivitiesDissolutionTestingSystem》（MainSerialNo:***）。
20.部分偏差调查不充分，如
（1）研究院进行加速一个月（样品批号：***、***）、长期一个月（样品批号：***）pH5.0条件下的溶出曲线测定时（同进样序列），出现检测结果超标，未按照《***片剂溶出曲线稳定性考察方案》（批准时间：***）的要求对产生的原因进行充分调查，即再次取样复测。
（2）*年*月-*月进行工艺验证（方案编号***）时， 批（批号***）配料混合工序混合均匀度验证中，部分取样点含量低于标准规定，企业未经调查即在批生产记录中记录为“分析可能原因：该产品原料***吸附性较强，可能在取样、送样过程中导致含量降低”，《***片混合均匀度含量偏低问题排查报告》中仅围绕该原因进行相关调查分析，未对人员、设备等进行调查。
21.企业对偏差识别及调查处理不到位，如：①现场核查时称量岗位正在进行***称量，其中 料13.8kg***包装破裂，部分物料洒落地面，对此岗位工作人员未进行记录，亦未按偏差处理；②*年*月*日***的稳定性溶出度试验中第6片溶出度异常（峰面积明显小于其他五片），实验室异常登记表中记录为：“垫片掉进进样瓶，影响进样体积”，处理方法为重新取样试验，并未重新检测原溶液浓度，以确证异常原因为垫片影响。
22.原料药***（批号：***）检查项红外图谱与标准图谱比较，在cm-1多出一个倒峰，未报告偏差并进行偏差调查。
23.***（批号***、***、***）检验“残留溶剂”和“ ”时，发生显著实验室异常（调查表编号：***），对照溶液第2、第3针未出峰，调查原因为环境温度过低，导致溶剂DMSO凝固，进样失败，处理措施为重新检测，未制定相应预防措施。
24.偏差管理存在以下问题：（1）***批拆分2工序投料按操作SOP，应投***17升，实际投料为16升出现差错，未报偏差，做偏差处理。（2）批号为***的***粗品批检验记录中，编号为***的十万分之一天平，年11月18日称量记录电子读数显示为：“18.Nov”，企业未进行偏差调查。
25.***工艺验证报告（***），未对成品水分批间波动数据（验证三批数据分别为0.58%、0.92%、1.2%，标准规定不超过2.0%）进行分析。
26.***的起始物料C（***）内控标准的制定欠合理。该物料的供应商（***公司）采用气相色谱法检测含量，标准规定为≥98.5%，而该企业采用容量滴定分析法，标准规定为≥98%，企业未进行两种方法的比对研究。
27.《实验室异常情况调查表》（编号：***）为验证批***钠含量（离子色谱法）检验时发生实验室异常情况，进样重复性的RSD为16.7%，超出规定的限度。企业进行了原因分析和处理措施，但采取的纠正与预防措施为扣除检验员考核5分，未能有效、充分的进行纠正预防措施。
28.***品种*年3个验证批次产量分别为.11kg、.93kg、.73kg，前一年3个验证批次产量分别为.52kg、.85kg、.27kg。两次工艺验证批次执行工艺一致，设备没有变更，起始物料投料量相同，但是产量存在差异。企业在第二次工艺验证后没有对产量存在的差异进行分析评估。
29.部分偏差未及时开展调查或调查不充分，如：
（1）质检楼1楼检查品种加速稳定性考察（2℃～8℃）和中间体长期稳定性考察研究用的***医药用品保存箱（***）的温度监控设施每小时记录一次。现场检查中，该医药用品保存箱存放检查品种（批号***、***、***），已完成加速6个月取样。现场检查温控记录发现，实验期间*年*月*日15:00:00、16:00:00、17:00:00、18:00:00等各时间点温度为10.3℃、21.6℃、24.2℃、24.9℃，超过加速稳定性考察试验条件（2℃～8℃）；该公司未及时发现上述问题并要求开展偏差调查和处理。
（2）该公司*年*月*日至*月*日生产的检查品种（批号***），成品放行检测时发现水分超标（实测结果1.4%，标准≤1.0%）。*年*月*日该公司对留样样品（10g，API+3袋除氧剂+3袋干燥剂）进行了OOS调查（C），分析原因为该批成品使用的除氧剂比新购的除氧剂重了0.2g，结论为除氧剂失效，但OOS调查过程中未分析干燥剂影响水分超标的因素。
30.回顾*年3批样品（批号：***、***、***）、*年生产6批样品（批号：***、***、***、***、***、***）、动态检查批***的成品批量，上述批次关键起始物料***投料量一致。*年3批成品批量：0.54kg-0.57kg，*年6批成品批量：0.kg-1.kg，动态检查批***批量0.kg，上述10批产品批量波动明显。该批量波动情况未进行系统分析及研究。
31.部分检验色谱图异常，未进行偏差调查。如（1）关键起始物料***（批号：***）有关物质检测中***定位图谱及供试液图谱中***色谱峰与相邻峰无法分离，未进行偏差调查；（2）关键起始物料***（批号：***）残留溶剂***检测对照液图谱中***与溶剂色谱峰无法达到基线分离，未进行偏差调查。
32.*年*月*日至*月*日的《纯化水系统趋势分析报告》（编号：***）中，未规定不良趋势的标准。
33.《微生物OOS结果调查》（文件编码：***，生效日期：***）中，未明确需主观观察的试验例如微生物限度、无菌试验、环境监测等如果出现不合格时的记录形式。
34.《*年纯化水年度质量回顾》（***）显示在*年*月、*月、*月分别出现3次TOC超限情况。企业启动了OOS调查，调查的结果分别为三种不同形式造成了样品污染，未建立有效的预防措施。
35.抽查《实验室调查报告》发现*年*月22日测定的***有关物质超标，实验人员于*月26日方建立实验室调查报告和启动OOS调查。
36.该公司裂解剂TritonX-的相对密度标准与供应商提供的质量标准不同。供应商标准为1.-1.，《TritonX-质量标准及检验操作规程》（*年*月*日批准）标准为≥0.g/ml；抽查TritonX-（批号***）物料放行单，相对密度为0.g/ml，企业对该批裂解剂TritonX-的相对密度进行了复检检验结果为1.g/ml，符合供应商标准，但企业未对该问题启动偏差或OOS调查，查找问题原因。
37.QC实验室TOC检测仪（设备编号：***）检测用软件的电子数据显示*年*月*日样品名称***（***岗位***罐纯化水用水点）TOC项目检测进行了两次重复进样操作，操作人员解释 次进样检测数据异常，重新进行了TOC检测，未按规定启动OOS调查。
38.***原液长期稳定性放置24月HCP检测为12ng/mg(标准规定≦10ng/mg)，该公司按照规定启动了OOS调差，认为是样品稀释原因，调查分析不充分，没有从方法精密度、准确性、及白癜风全面评估。
纵观这38条缺陷，可以发现主要问题是两点：（1）什么样的事件需要被定义为偏差，企业人员的认识与检查员的认定存在着差异。（2）企业的偏差调查、纠正措施、预防措施，记录不够详细，措施不尽合理。
在我们实验室，也经常会遇到检测值与标准规定值不符的情况，这就是偏差。偏差一定是某种因素造成的，或者是人员操作不当，包括取样与检测两个方面，或者是样品本身存在问题。至于到底是哪里出了问题，是需要一一排查的，这就是我们常说的调查。调查一般分三步走：（1） 次检测是否存在问题，一般会采取实验员本人重复检测来确认，其他人员可以通过检查其实验条件是否发生差错来予以协助。（2）取样过程是否存在问题，这一点在纯化水监测工作中尤其重要，必须要有详细的记录。（3）样品质量是否存在问题。在前两个因素都排除了情况下，由第二个实验员再做一次实验，对实验结果进行综合判定。
纠正措施与预防措施，都是需要根据实际情况来制订的，即问题发生在哪个环节，就针对那个环节来做。 个环节发生的问题，不论最终结果是什么，都需要详细记录，不能马虎。因为一个检验员遇到的或者发生的问题，可能是个性问题，但也可能是共性问题，需要提醒其他检验员遇到类似的问题如何去处理，尤其是实验室新进人员比较多的情况下。犯错是难免的，但是反复犯同样的或类似的错误，就说明预防再犯错的措施没有做好，则是不能容忍的。预防措施一般都是以培训为主，也有些是完善SOP。培训需要注重实效，注重培训方式多样化。
这里需要强调一点，对于样品检测超标的情况，如果要否定 次检测的数据，除非现场回顾有充分的证据显示是用错了实验器具，不然必须有两次操作没有问题的重复测定的结果。这样的偏差调查才是可以被接受的。
还有一种容易被忽略的偏差情况，就是所有的检测结果都在合格范围，但是检测值之间是有显著差异的。这种情况在稳定性研究以及产品年度质量回顾中经常会有发生，在溶出曲线测定过程中也偶有发生（后面时间点的溶出度值比前面时间点的值低）。
这里用的“忽略”一词，是因为如果把这个问题指出来，所有企业的高管们都知道这种数据确实是存在着问题，也知道如果在数据产生时及时调查，会省很多事。所以，可以预见，在这种缺陷反复被检查员指出后，企业的质量保证体系也会逐渐覆盖到这个方面，建立在合格数据基础上的异常数据识别模式，从而帮助企业更好地监控生产体系。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.hbshuangle.com/fbsj/5619.html
