颅脑肿瘤放射治疗后遗症的诊断和治疗

Diagnosisandtreatmentoptionsforsequelaefollowingradiationtreatmentofbraintumors

Mehta发表在ClinicalNeurologyandNeurosurgery,

放射治疗是颅脑转移瘤和颅脑原发肿瘤的重要治疗方法，但放射治疗也会带来一些副作用，比如假性进展以及放射性坏死，目前为止如何区分放射性坏死、假性进展以及肿瘤复发仍然是一个难题，本文将会从放射治疗后的病理、影像以及如何治疗方面进行讨论，同时会更加MRI影像方面的进展比如影像标志物等，以及一些最新的治疗方法，例如VEGF抑制剂、高压氧疗、激活细胞毒T细胞、激光间质热疗等。

1.背景

放疗可以作为颅脑转移瘤或颅脑原发肿瘤的主要或辅助治疗方式，这主要取决于患者的状态以及疾病进展程度，最容易发生颅脑转移的恶性肿瘤是肺癌（48%）、乳腺癌（15%）、黑色素瘤（9%）以及结肠癌（5%），主要的治疗方式包括激素治疗、手术、化疗、全脑放疗以及立体定向放射外科治疗，恶性胶质瘤患者的中位生存期为15个月，目前胶质瘤主要治疗方法包括手术切除、放疗以及替莫唑胺化疗，胶质母细胞瘤患者通过放疗生存期可以提高到12个月。尽管医学技术的发展使得颅脑转移瘤以及颅脑原发恶性肿瘤患者生存期延长，但是放疗后副反应包括假性进展和放射性坏死的发生也越来越多，因为对于肿瘤复发和放射性坏死的治疗方法不同，因此准确辨别是非常重要的。

2.病理

放疗可以导致即时的以及远期的组织损害，放疗后副反应主要包括假性进展和放射性坏死，因为它们都表现为MRI强化影像，因此假性进展以及放射性坏死较容易误诊为肿瘤复发，可以从发生时间和临床表现上对两者加以鉴别。

假性进展常发生于放疗后的数周到数月之间，MRI影像上强化范围随着时间推移比较固定，且假性进展患者往往不伴有任何症状，大约20%的放疗患者会发生。另一方面，放射性坏死常发生于放疗后数月至数年，且常伴有明显的压迫症状。

2.1放射损伤的分子和组织病理变化

放射损伤的发生是大量的脱髓鞘和血管畸变共同作用的结果，因为放射损伤常常累积大脑白质和脱髓鞘，因此少突细胞是主要的病变所在，在损伤中心周围的半影区，星形细胞、小胶质细胞以及少突细胞会生成变化促进细胞因子释放，使得血脑屏障通透性增加。

放疗同时会损伤血管内皮细胞是的血管密度减小，微血管的减少导致局部慢性缺氧，增加氧化应激，从而引起一系列的串联反应，血管内皮细胞的破坏破坏了血脑屏障，使得MRI强化像上放射性坏死区域明显强化，对放射性坏死脑组织做组织切片证实存在凝固性坏死、液化性坏死以及钙化，纤维沉积、血管玻璃样变、内皮增厚等。

继发性损伤主要包括慢行炎症、微血管重建，导致缺氧、氧化应激以及神经再生抑制等，这些炎性改变收到很多因子调控，包括肿瘤坏死因子TNF-α，TNF-α可以激活星形细胞，增加血脑屏障通透性，导致内皮细胞凋亡。动物实验结果证明抗TNF-α的抗体可以消除部分放疗副作用，包括星型细胞增生、血脑屏障破坏以及微血管改变。另外，放疗后发现内皮细胞生长因子（VEGF）分泌增加，VEGF可以增加血管通透性从而加重脑水肿，VEGF分泌增加只在放射性坏死中发现，假性进展中并未发现此现象。

普遍认为血脑屏障的暂时性破坏导致MRI强化以及水肿的发生，与此同时MGMT甲基化可能与假性进展发生有关，因为绝大多数的甲基化肿瘤都有假性进展，因为假性进展常没有临床症状，因此本文接下来主要讨论放射性损伤。

3.影像表现

影像学检查的目的是通过无创的检查方式区分假性进展、放射性坏死以及肿瘤复发，从而避免应用病理学检查。目前磁共振技术包括传统MRI、MRI新技术、以及一些应用标志物和T细胞探针的新技术。表1总结了各种MRI技术的应用条件、判断方法、敏感性以及特异性，接下来我们会详细介绍各种诊断方法并评估他们的有效性。

4.传统MRI

MRI通常用来监测治疗后影像学表现，因此通过传统的磁共振区分复发或者放射性坏死会很有价值，但是炎症、癫痫、肿瘤复发以及辅助治疗后的影像学改变在MRI中并没有特异性，曾有人提出根据复发和坏死定性不同加以区分，Kumar等人提出“瑞士奶酪”或者“肥皂泡”样子的强化常提示放射性坏死，Mullins等人也提出综合比较各种强化模式有利于鉴别。但是类似于这种特征性的表现不容易复制，因为强化模式可能会受到影像检查时间不同，治疗本身效果不同以及肿瘤特异性等方面的影响，而且这种描述性的特征主观性太强，较容易出错，很难重复，最近传统MRI开始应用定量的方法区分复发和坏死。

4.1病变商

Dequesada等人联合应用T1和T2加权像区分坏死与脑转移，研究者发现虽然之前报道的应用影像学表现区分复发与坏死敏感性差，但是一种新的方法病变商（LQ）却非常有效，研究者发现LQ0.3诊断为放射性坏死的敏感性大约80%，特异性96%，LQ0.6诊断复发的敏感性%，特异性32%，如果LQ0.3则代表两者都有，敏感性15%，特异性%。LQ的定义是T2像上瘤体强化面积与T1像上瘤体强化面积的比值。

但不幸的是，Stockham等人在另一组研究中并没有重复上述的结论，他们应用相同的实验设计以及相同的LQ界值，结果诊断放射性坏死的敏感性只有8%，特异性91%，在诊断复发和两者混合的试验中LQ值依旧不可靠。但是既然实验设计相同，为什么实验结果不同？原因可能是T1增强区和T2低信号区并没有足够敏感可以区分复发和坏死，当然入组患者特征以及治疗参数的不同也可以解释一部分差异。

4.2T1/T2匹配

T1/T2匹配定义是T1像上的强化区域与T2低信号区域边缘一致，T1/T2不匹配定义是T1像上强化区域与T2低信号区没有一致的区域。Kano等人回顾分析68名接受立体定向放射外科治疗后行手术治疗的患者资料，比较影像学诊断和组织病理诊断，他们发现T1/T2匹配的多与肿瘤进展相关，而T1/T2不匹配的多与放射性坏死相关，敏感性83.3%，特异性91.1%，该项结果能否被重复还有待验证。有研究认为T1/T2匹配太主观不能重复，因此需要排除这种诊断标准，Leeman等人想通过52名之前接受过放射治疗的转移瘤患者证明T1/T2匹配，结果发现T1/T2匹配与病变病理并没有关系，他们转而强调水肿区（T2高信号区）与T1强化区的比值接近10可以诊断肿瘤复发，敏感性63%，特异性%。总之，T1/T2匹配、LQ值以及水肿与瘤体的比值需要进一步研究确认。

5.影像新技术

既然传统的MRI难以区分复发和坏死，那是否可以通过新型的影像技术加以鉴别，这其中主要包括弥散加权成像、灌注加权成像、波谱分析，应用标志物的MRI以及PET。

5.1弥散图像

弥散图像是通过监测水分子的运动描绘颅脑内各个结构，弥散加权成像（DWI）的表观弥散系数（ADC）可以表示弥散程度，弥散张量成像（DTI）是更复杂的DWI，可以提供各项异性分数（FA）的相关信息。

5.2表观弥散系数（ADC）

ADC是研究者对兴趣区自主描绘的，为了改善信噪比研究者通常需要将兴趣区的ADC值与邻近区或对侧区域的ADC值对比。有研究发现肿瘤复发的ADC值比放射性坏死区域的ADC值要低，因为肿瘤细胞密度高限制水分子运动，而坏死区域水分子运动阻碍少。研究发现了可以区分复发和坏死的临界ADC比值，Xu等人发现ADC比值小于1.65提示肿瘤复发，敏感性85%，特异性86.7%，Alexion等人发现临界值是1.27，敏感性65%，特异性%，Matsusue等人发现临界值1.30，准确性86.7%，总之这些结果表明ADC临界值区分复发和坏死的敏感性中等，特异性高。

尽管大部分关于弥散图像的研究都赞同上述观点，但也有一部分研究发现放射性坏死的ADC值更低，这可能是由于一些高级别恶性肿瘤细胞外空间以及坏死区域大，从而导致ADC高，相反的，坏死区域内胶质增多、纤维化以及多形核细胞增多可能导致ADC降低，将来需要做更多工作进一步研究这些混杂因素的影响。

目前临床上应用ADC比值的主要不足是文献报道的临界值不同，扫描类型、磁场强度、兴趣区画法不一致都会导致临界值的不一致。ADC平均值只能用于单纯复发或单纯放射性坏死的弥散成像，因为ADC值和FA值容易受到肿瘤坏死混合区域的影响。考虑到这些限制因素，最近的一项meta分析认为不能单独应用弥散图像区分肿瘤复发或放射性坏死。但是弥散图像仍有进一步研究的价值。

5.3各向异性分数（FA）

肿瘤的FA值比大脑白质小，放射性坏死的FA值比肿瘤的FA值小，FA值的大小主要与血管通透性、细胞密度和纤维结构有关，放射性坏死的FA值最小，因为放射性坏死的轴突纤维破坏最大，到目前为止很少有文章研究FA来区分复发或坏死，有研究认为FA0.36提示复发，也有研究认为FA0.47提示复发，敏感性57%，特异性%。还有一些病例报道认为FA值偏高提示肿瘤复发，然而跟ADC相同，肿瘤结构的异质性会影响FA结果，FA同样不适用于混合病灶，目前至少有一篇文献认为复发和放射性坏死的FA并没有差异，同样FA与ADC存在一样的局限性。

5.4灌注图像

动态对比增强（DCE）和动态磁敏感对比增强（DSC）是两种测定脑血流量和容积的方法，因肿瘤代谢增强所以肿瘤复发显示为高灌注，而放射性坏死常因血管闭塞表现为低灌注区，最近一项meta分析和系统综述研究结果表明高级别胶质瘤术后应用灌注成像区分肿瘤复发和放射性坏死的敏感性和特异性都很好，纳入的研究中DCE敏感性和特异性最好分别为89%和85%，DSC分别为90%和88%。另一项meta分析结果显示应用DSC诊断胶质瘤复发的敏感性88.4%，特异性85.3%，这些结果表明灌注成像是非常有前景的。而且不止有一项研究证明DSC-MRI较11C-METPET更好，很多研究证明其效果跟FDG-PET相当。

然而灌注成像仍有一些问题需要解决，同弥散成像一样，灌注成像的临界值差别很大，出现这种问题的原因可能与处理软件不同，对比剂漏出和再循环，描绘感兴趣区的主观性相关。最后，在灌注成像广泛应用之前必须规范最优临界值。另一点就是关于灌注成像的研究普遍存在样本量少，多是回顾性研究以及缺乏组织病理的问题，还有一些研究同时应用了抗血管生成药和激素等，这些对血流灌注可能存在影响。

5.5磁共振波谱分析（MRS）

波谱分析（MRS）可以定量分析大脑几种主要代谢物的相对含量，包括N乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、酯类和乳酸盐，这些代谢物比例因组织病理不同存在差异，放射性坏死的N乙酰天冬氨酸量明显减少，胆碱和肌酸的含量也有所改变，因为胆碱与细胞更新有关。有两组研究表明Cho在放疗后前几个月有所增加，但Rock等人研究证明当出现放射性坏死时，Cho降低。相对的肿瘤复发时，Cho明显增高，仅次于细胞更新，其它的用于区分复发和坏死的代谢物还有酯类和乳酸盐，这些代谢物再细胞破坏时释放增加，它们很少存在于正常脑组织中，只有在坏死时才会出现高表达。

应用代谢物比值区分复发和坏死有一定意义，Ando等人用Cho/Cr的临界值取1.5用于诊断肿瘤复发的敏感性64%，特异性83%，如果把临界值提高到2，则敏感性和特异性分别为87%和89%，另外一些研究应用Cho/NAA和Cho/Cr也得到了类似的结论，放射性坏死通常Cho/Cr的值要低，而乳酸盐/Cr的值要高。

因为代谢物的比值与取样的兴趣区有关，因此大面积的病变取样不够或者混合病变可能会导致误诊，在后面的一个病例报道中就报道过高级别恶性肿瘤中大面积的坏死区域误诊为放射性坏死，应用多体素MRS提高图像分辨率可以克服这个缺点。

5.6PET

PET联合CT或MRI通过放射性核素示踪剂（主要是氟代脱氧葡萄糖FDG）显像，代谢旺盛的病灶吸收FDG多，显影明显。放射性坏死往往代谢低，而肿瘤复发代谢旺盛。但是由于大脑皮层同样代谢旺盛，可能会干扰肿瘤显影，一些研究发现18F-FDOPA可以区分脑转移瘤和放射性坏死，敏感性81.3%，特异性84.3%，11C-MET也用来区分复发和放射性坏死，诊断脑转移瘤的敏感性79%，特异性75%，诊断胶质瘤的敏感性75%，特异性75%。正常脑组织不吸收铊-，因此-TI-SPECT可以用来区分肿瘤复发和放射性坏死，有报道称-TI-SPECT诊断肿瘤复发的敏感性和有效性分别为83%和%。

氨基酸PET比如18F-FDOPA和11C-MET的主要缺点是花费高、半衰期短而且应用局限，而且放射性坏死区修复机制可能会导致PET信号升高造成误诊，目前应用的MRI技术比如DWI和DSC联合PET可能提高其诊断的准确性。

6.标志物显像

6.1酰胺质子转移磁共振成像（APT）

一种新型的MRI成像技术，命名为“化学交换饱和传递成像”可以用来区分肿瘤复发和放射性坏死，影像显像是通过水质子和饱和质子交换来实现，其中血浆中多肽链上的酰胺质子可以通过MRI技术观察到，这种酰胺质子转换因PH不同有所差异，从而使得APT可以用来区分脑梗塞和脑肿瘤。脑肿瘤由于增生活跃常含有大量的胞内肽，细胞增生活跃，因此影像上呈高信号，而放射性坏死常常呈低信号。这种APT检查是无创的，不需要对比剂，而且Zhou等人证明可以用来诊断放射性坏死和复发，尽管还需要更多的研究，但是这种影响标志物在神经肿瘤治疗领域确有潜在的应用价值。

6.2细胞探针

Arbab等人研究通过体外致敏T细胞，作为细胞探针应用于啮齿类动物区分放射性坏死和肿瘤复发，T细胞致敏后通过树突细胞接种于U-星型胶质瘤细胞，这些细胞就可以作为MRI探针探测胶质瘤细胞。最近很多研究者证实了T细胞标记肿瘤的价值，Yaghoubi等人也证明了PET中应用T细胞确定颅脑肿瘤，尽管目前尚处于起步阶段，但是致敏T细胞标志物在将来的肿瘤诊断和治疗中将会有非常大的作用。

7.治疗方法

7.1激素

伴有水肿和严重的神经系统症状的患者应用激素后能够从中获益，现在激素已经成为一线治疗方案，如果患者没有症状可以保守治疗。Shaw和Bates证明激素可以用于治疗放射性坏死患者的神经系统症状，尽管具体的原理还不清楚，但是激素可以减少脱髓鞘发生，减少有害细胞因子释放，降低BBB通透性，减轻水肿。Lam等人证明激素冲击治疗可能比传统激素疗法效果更好，然而无并发症生存时间并没有统计学差异。长期应用激素的并发症包括库欣综合征、肌病、骨质疏松、高血压、面部皮下组织增厚以及葡萄糖不耐受等，这些并发症的存在促使我们寻求更好的替代治疗法。

7.2高压氧疗（HBOT）

理论上增加脑氧含量可以刺激血管生成以及增加因放疗改变的血容量，患者一周五次进入高压氧舱进行治疗。Perez-Espejo等人证明高压氧治疗40次后有对患者有益，也有很多个个案报道证明了高压氧疗的作用，Cihan等人和Kohshi等人分别证明放射性坏死的病人在激素治疗无效的情况下通过高压氧疗临床症状改善，对立体定向放射治疗的患者预防性应用高压氧疗后，患者放射性坏死的发病率降低（20%vs11%）。

尽管目前前期的结果是可喜的，但是值得注意的是大多数研究的患者数都偏少，且都是回顾性研究，而且常伴有激素治疗。也有一些团队质疑高压氧疗是否会导致肿瘤复发。目前尚不确定。根据专家意见，欧洲共识最近对于应用高压氧疗治疗放射导致的中枢神经系统疾病分为3型，C级证据：“可以用……但证据级别低”，可能有变。

7.3血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂

已经有研究证实VEGF在放疗后血管通透性增加和血脑屏障破坏中发挥了重要作用，因此抗血管生成药贝伐单抗有积极的治疗作用，最近被FDA批准应用。研究证明贝伐单抗既可以协助放化疗同时又可以避免放射性坏死，甚至可以恢复血脑屏障。血管生成反应停止后可以调节因胶质瘤导致的不稳定内膜，从而减少凝固性和液化性坏死。Wang等人报道了17例激素治疗效果不理想的放射性坏死患者，经过贝伐单抗治疗后T2像上水肿范围缩小了48%，17位患者中有16位临床症状改善，而且所有患者4周内都减少了激素用量，有超过40篇报道证实了贝伐单抗的有效性，认为贝伐单抗可以用于临床治疗。

不过就像高压氧疗一样，这是一种新型治疗方法，缺乏前瞻性研究，目前仅有一个小型的随机对照临床试验。值得注意的是这项研究证明贝伐单抗的应用伴随有严重的副作用，11名患者中有3人出现，应用贝伐单抗的另一个困难时花费高，个疗程需要花费美元。尽管存在这些不足，最近的一项系统回顾发现贝伐单抗对患者是有利的，可以改善临床症状和放疗后反应，减少绝大多数患者的激素用量，然而在最佳的治疗时间、治疗剂量以及用药持续时间仍需要进一步研究。

7.4手术切除

如果放射性损伤患者有明显的压迫症状或者水肿严重，而病灶位置不靠近重要结构，药物治疗效果差或者诊断不明缺时可以考虑手术切除，尽管手术切除后大部分患者症状长期改善，但是发生并发症的几率很高。McPherson和Warnick等人报道了11名放射性坏死接受手术治疗的患者，术后并发症发生率54%，其中最常见的是感染。尽管患者人数少，该研究提示由于手术术后并发症发生率高只有患者对药物治疗不敏感时可考虑应用。

还有一些是否手术的顾虑包括病灶病理不确定，需要反复手术导致结局更差以及不确定是否有生存获益。例如，6年Grossman等人研究，名之前诊断为胶质母细胞瘤的患者，在诊断为肿瘤复发后接受手术切除，其中18人术后病理诊断为放射性坏死。一项研究比较肿瘤复发和放射性坏死分别接受手术治疗后的总生存期，分别为17.5个月和15个月，没有统计学差异。然而年一项研究发现放射治疗后脑转移瘤进展的患者接受手术切除后结局改善长达2年。因为手术后并发症发生率高，手术获益研究不尽相同，所以我们更赞同McPherson和Warnick的观点，认为手术切除最好应用于那些对药物治疗不敏感的患者。

7.5激光间质热疗（LITT）

立体定向LITT可以取组织标本进行诊断同时在激光引导下消除症状性病灶，把激光探针置入坏死区中央产热（45-55摄氏度），可以破坏中央周围的区域。热疗可以消除血管生成反应制造一片无活性的凝固性坏死区域，该区域以后可以被自行吸收。一项研究研究了6名曾经接受伽玛刀治疗的脑转移瘤患者，尽管这些患者开始对放射治疗反应很好，但之后都出现了放射性坏死，这些患者有些病灶位置太深有些患者合并症太多均不能接受手术治疗，利用LITT进行热疗消除肿瘤，所有患者都能够耐受热疗且在治疗后48h内出院，其中有4位患者症状改善。另外一项回顾性分析研究了25名放射性坏死患者接受LITT治疗，在长期随访中结果与上述研究相似。LITT最常见的副作用是暂时的或长期的神经系统症状。总之，LITT比较安全通过仔细选择治疗患者可能成为一项新的治疗方法，目前尚需要大宗的前瞻性研究以及患者长期随访。

8.结论

放疗可以有效治疗脑转移瘤和颅脑原发肿瘤，随着肿瘤病人生存时间的延长，放疗后副反应包括假性进展和放射性坏死越来越多，放射性坏死、假性进展以及肿瘤复发需要不同的治疗策略，新一代的影像学检查为鉴别肿瘤复发和放射性坏死提供可能，医疗技术的进步使得有症状的患者有更多的治疗选择，其中最有价值的是靶向治疗，即根据标志物和致敏细胞精确的鉴别、诊断和治疗复发肿瘤和放射性坏死。

长按图片我们

医院伽玛刀治疗中心

-

明德至善护佑民生

赞赏

长按向我转账

受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。

转载请注明：http://www.hbshuangle.com/fbsj/2195.html