检查后遗症之四
1.批检验记录部分内容设计不全。如：BE批检验记录（***）中部分记录无超声仪（型号***，编号***）编号。
2.*年*月以前，企业《化验室检品及检验记录管理台账》中，***片涉及的检验记录无编码纸编号。
3.*年*月之前下发的部分研发试验记录本（如参比制剂稳定性考察）未进行编号管理。
4.《***分析方法转移报告（***）》未汇总不同实验室的操作者、色谱柱、对照品、检测结果等内容。
5.检验记录中所用对部分照品、标准溶液、校准溶液仅记录批号，未记录来源信息。
6.检验记录部分不完整。***原料药检验操作记录中红外鉴别的操作描述不具体，未描述取样、压片等过程；***对照品注明在含量测定前应℃干燥2小时后使用，中间体（批号***、***、***、***）、成品（批号***、***、***、***）的含量测定记录中未见对照品进行干燥处理的记录。
7.研究原始记录不规范，不完善。如:
①复核人员未对图谱原始纸质记录进行复核签名；
②电子天平称量数据采用热敏纸打印，未复印后签字留存；
③线性、准确度、有关物质检测等使用excel表计算，未对其计算结果进行确认，操作员也未在打印的excel表上压线签字确认；
④研究院***溶出试验仪机械验证报告有验证结果，未记录验证原始数据。
⑤成品中的***检验规程中有“加水适量使溶解”步骤，三批工艺验证批的批检验原始记录中未描述该步骤。
8.滴定液未编制配制批号，滴定液的领用发放记录上无滴定液品种名称。试液的配制记录中无配制批号，仅记录配制时间。
9.研究院部分检验过程未按照检验操作规程执行。如《***溶出度试验仪使用操作规程》中规定溶出仪使用前应对转轴、摆动幅度、定位进行检查，本品溶出度测试检验原始记录或溶出仪使用记录未体现溶出仪使用前是否进行上述性能确认。
10.记录不规范。
（1）***甲醇检查项的个别气相原始色谱图无检验人员签字。
（2）溶出试验仪（***）化学性能验证报告中有个别内容杠改，无相关人员的签字或盖章。
（3）溶出实验的机械性能验证和化学性能验证报告只有检定人签字，无复核人和审核人签字。
（4）工艺验证三批（批号***、***、***）加速试验检验原始记录中，系统适用性试验项下缺对照品的批号、来源、称量数据信息。
（5）3批工艺验证批的批检验记录中，***片批检验记录的系统适应性试验要求计算***等6个成分的相对保留时间，未计算6个成分的相对保留时间。
11.参比制剂原始领用、使用记录不完整，如*年*月领取批号***参比制剂**片用于反向工程研究，没有原始使用明细，现场提供的电子版打印使用明细为后期统计补充，无使用人员签字；现场核对参比制剂使用情况，部分剩余样品为不带有批号、生产日期的药片。
12.**药物研究院稳定考察不规范。《***片加速和长期放样取样方案》缺少文件制定时间；***批***片长期稳定性考察3月和6月计划取样时间应为*年*月*日、*月*日，实际取样时间为*年*月*日和*月*日。《稳定性考察样品接收/提取记录》中“样品提取量”未按批次记录样品数量。
13.申报资料中部分对照品批号、规格、剩余量等信息与实际对照品领用台账记录不一致。例如：①***杂质*对照品申报资料显示剩余对照品共计28支，其中USP对照品（批号：***，15mg）剩余量为18支加10mg，QCC对照品（批号：***，15mg）剩余量为10支。现场检查发现，剩余对照品共计28支，USP对照品（批号：***，15mg）剩余量为10支，USP对照品（批号：***，15mg）剩余量为9支加10mg，QCC对照品（批号：***，15mg）剩余量为9支；②TRC对照品***（批号***，10mg），申报数量为3支，实际记录TRC对照品***（批号***，25mg），申报数量为3支。
14.技术中心分析室部分设备管理不规范。如*号楼*楼技术中心分析室（房间编号：***）**医用冷藏箱（型号***）存放参比制剂，冰箱无温度记录；实验室I（房间编号：***）**冰箱（设备编号***）无温度记录。
15.QC实验室部分试剂试液管理、部分操作规程制订不规范：
①该企业试剂、试液管理规程（编号：**，版本号：03，***生效）中规定标准溶液、滴定液由专人保管，使用人员根据需要领用，并填写领用记录。现场见QC实验室I（房间编号：***）中标准铅标准溶液放在试剂架上，未见领用记录。
②***紫外分光光度计操作规程（***，版本号：03，***生效）未规定平行测定次数及计算数据使用原则，在对***胶囊溶出度测定记录及原始数据溯源时发现，溶出度试验一份样品有时测定一次，有时测定两次；计算结果时，有时采用两次测定结果平均值，有时只采用其中一次的测定结果。
16.部分检验文件、记录内容不完善。如：
（1）该企业制定的《技术转移管理规程》（SOP***）中未详细描述从研发中心到质量中心的方法转移过程。
（2）本品原料***为含氟化合物，检测原料药炽灼残渣时应采用铂金坩埚。***炽灼残渣检查项的检验原始记录中未标明使用的坩埚为铂金坩埚，同时也未建立铂金坩埚的使用记录。
（3）***片成品检验原始记录中，含量均匀度计算过程未列出峰面积数据（但有原始图谱）；***片（批号：***，BE批）进行全检时含量均匀度计算有误，10片含量测定结果的S值原始记录为1.36（含量均匀度结果为5.2），现场计算为1.34（含量均匀度结果为5.1），均符合拟定标准（A+2.2S≤15.0）。
17.对***片（规格：0.1g）的质量研究中，缺乏有效的设计与控制。如有关物质检测项方法学研究里，未对HPLC方法运行采集时间的设定、采集数据的积分方法的建立、存档图谱打印时标尺的选择等进行研究与规定。现场调取有关物质项的HPLC图谱的数据处理的积分方法，发现大量采用了对图谱前段（0-约6min）及后段（约50min-结束）停止积分，未正常对此两区域的峰进行积分标识。打印出来的存档资料及申报资料里的图谱标尺不合理，杂质峰过小，几乎与基线重合，无法评判积分合理性。在现场已经查阅过的图谱里，未发现将杂质峰当做溶剂及辅料峰扣除的情况。
18.抽查见***、***批样品，***批参比制剂质量对比研究检验记录中，二聚体杂质含量计算有误，企业未在原始记录中进行修改，而是重新填写一张检验记录并计算得到正确结果，但重新填写的记录未与原检验记录一起装订归档。
19.部分原始记录内容不够完整，如1）开瓶稳定性试验未记录稳定性样品存放场所和温湿度条件，高湿条件影响因素试验样品存取台账显示存放长期稳定性恒温恒湿箱内，未记录高湿条件的控制方法；2）质量标准要求供试品溶液在配制后6小时内进样检测有关物质，但检测记录中未记录供试品溶液配制时间；3）流动相、溶出介质配制不记录具体的试剂称取或量取数量；4）溶出曲线方法验证时未记录所用空白辅料和空白胶囊壳批号。
20.加速、中间条件和长期稳定性试验样品登记台账中，检测后剩余样品回收数量存在较多错误，与检验记录显示的样品使用量不完全匹配，如***、***、***批样品加速和中间条件稳定性试验1、2、3个月时间点的回收数量均有误。另外，***、***、***批中间条件及长期稳定性试验12个月时间点，除台账记录的回收样品数量存在错误外，检验室剩余样品销毁申请表中记录的销毁数量亦与原始记录显示的样品使用量不完全匹配。
21.申报资料中部分内容不完全准确，如:
（1）未报告来源于***有限公司提供的对照品及其标定信息；
（2）开瓶稳定性试验第7天取样不进行微生物限度检测，但申报资料中有检测结果；
（3）***批加速6个月样品二聚体杂质计算时峰面积抄写错误，故申报资料中杂质含量（0.35%）低于实际含量（0.39%），但仍符合限要求；
（4）原始记录显示***批参比制剂在pH6.8介质中20分钟累积溶出度均值为98.0%，申报资料中数据为98.2%，略有差异；
（5）企业提供的***原料药申报资料中描述***（杂质*）对照品的制备方法为“...滤饼直接干燥...”，实际记录中为“...滤饼用15ml乙醇洗涤后干燥...”。
22.***原料（批号：***）检验记录中，未按化学检验标准操作规程（文件号：***）相关规定，计算含量测定结果的相对偏差；有关物质标准规定小于0.03%的杂质忽略不计，参比制剂（批号：***）检验结果为0.%，应修约为0.03%，检验报告中出具结果为未检出。
23.***胶囊批生产记录胶囊填充工序取样考察装量差异时未记录取样原始粒重，仅记录除去胶囊壳平均重量后的数值；
24.工艺验证批（批号：***、***、***）所使用的***原料（批号***）中含量测定用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的标定记录中未记录所使用的滴定管编号，不利于追溯。
25.部分检验操作不规范，如:
（1）***片有关物质检查中，未采用扣除溶剂峰、辅料峰的方式进行峰面积计算，而采用从3min（溶剂、辅料在3min以前出峰）开始积分的方式进行计算。
（2）微生物限度检验记录未记录阳性菌（如大肠埃希菌等）的来源、编号等信息。
（3）***片含量测定时，未按《中国药典》版要求进行重复性试验，采用双份对照液，一份进样3针、另一份进样2针后进行RSD计算。
26.部分记录未进行受控管理，如:
（1）空白批生产记录由质量部QA打印批号后发放至车间使用，对空白批生产记录的电子文件（word版本）缺少受控措施。
（2）研究院《***片参比制剂领用台账》处于未受控状态。
27.***片（批号***）批检验记录含量测定系统适用性试验中对照品未按药典规定要求进样次数进针（药典规定进样次数为5次，实际为3次）。
28.企业未设定中间体产品请验单，仅由生产车间电话通知中控化验室QC人员取样检验。
29.质量控制部部分仪器设备无仪器使用台账和辅助记录，关键样品无接收、发放、领用记录，如：***恒温恒湿箱（编号：***）、显微镜（编号：***）均无使用台账；工艺验证三批的稳定性考察样品无相关领用记录。
30.验证三批微生物限度检验记录中未记录检定菌信息。
31.质量控制实验室检定菌传代、使用、销毁记录中没有可追溯的唯一性编号。
32.制剂技术部（研制地点）部分实验记录不规范。
（1）部分项目（如中试批次溶出度耐用性、重复性等）原始记录和计算结果为打印的Excel表格粘贴在实验原始记录本上，没有实验人员或复核人员的签字确认，表格数据未受控。
（2）分析方法学验证中溶出度供试品溶液稳定性考察时，条件为室温下放置72小时，第1天、第2天有温度记录，第3天无温度记录。
（3）部分稳定性留样台账、有关物质对照品发放记录不受控。
33.个别批检验原始记录用词不准确，如原料药***（批号：***）微生物限度检验原始记录中规格项填写为“0.1g/片”，菌种代数填写为“4-7”，未记录培养使用培养箱编号，每天观察情况等内容；
34.***车间（***固体制剂）***中间产品存放间仅在产品进出站时进行了温湿度记录，***胶囊中间产品储存期限为7天，未每天进行温湿度记录。
35.原料药《***生产中间体取样程序》（***）对样品前处理烘干条件等规定不明确，无相关记录。
36.《菌种传种使用、废弃菌种处理记录》（文件编号***，修订号：J，生效日期：*年*月*日）中没有菌种原始批号。
37.*年***工艺验证报告中和***批***生产记录中没有记录该批次均质乳化后药液在薄膜蒸发过程中部分主药随有机溶剂被真空抽走而导致该批次收率相对低的内容，也没有进行偏差调查。
38.个别记录内容不全，如：（1）《对照品管理与使用操作规程》（文件编号：***，生效日期：*年*月*日）记录不全，在自制工作对照品标定合格后缺少相关审核放行的记录；（2）***有关物质/含量测定时，需将待测样品放置于使用低温冷却液循环泵进行控温（2-8℃）的进样盘上，并用涡流管控温（2-5℃）的进样针进样，但《***检验标准操作规程》（文件编号：***，生效日期：*年*月*日）及检验记录缺少冷却装置以及进样盘控温的要求和记录。
39.化验室在接受和分发***粗品时对分样过程未进行记录。
40.《***中间体稳定性实验证报告》未收录温湿度监控记录和异常情况分析评估。
41.实验室样品储柜中存有部分检验剩余***胶囊样品，样品检验完成后，相关移出记录、实验室废弃物处理记录、危险品废弃物转移入库等记录中只显示“固体废弃物”，缺少样品名称、批号和是否已销毁等信息，无现场监督销毁记录。
42.***纯化水系统验证报告（***）统计数据缺少总回水离线电导率，也未对总回水电导率在线监测数据与离线数据进行对比分析，不利于及时发现在线电导异常情况。
43.***（批号***）中***测定实验中对照品检验数据RSD不符合规定，第二次进样实验（序列***）未见数据计算过程的记录，直接记录了结果。
44.申报品种工艺验证三批制备过程中磺化反应、氨化反应、丙酰化反应需通过TLC检测判定反应终点，批检验记录显示操作员采用手绘的形式记录检测结果，未采用拍照等形式记录原始检测结果。
45.个别人员培训记录欠规范。普药原料*号车间操作人员***于*年*月*日同一个培训时间分别记录了两本内容相同的培训听课记录本；部分QC人员未能参加*年*月*日和*月*日举办的有关***检验的集体培训，根据企业规定应进行补训，但其补训记录未明确到个人，难以追溯。
46.动态检查中间体Ι制备，进行中控TLC跟踪监测反应终点时，试验人员未及时记录展开剂及对照品和样品溶液的配制过程。
47.《***合成终点判断操作规程》（***）中规定点样距离对照斑不得少于1-1.5厘米，企业实际用薄层硅胶板过窄，达不到相关要求，点板用展开剂、対照液、样品液缺少配制记录，点样完毕从原料药*车间转移到公司检测中心使用紫外分析仪进行检测，转移过程无相关要求，未及时填写紫外灯的使用记录。
48.检验记录中滴定法测定含量的项目未记录滴定管的编号。
49.个别QC人员培训不到位、检验记录填写不够准确规范，如检查品种*年三批工艺验证成品（批号***、***、***）批检验记录的有关物质检查原始记录均有填写错误后修改的现象。现场检查未发现HPLC图谱异常，修改数字前后的数值均符合质量标准要求。
50.企业部分人员培训不到位，如菌种培养镜检操作人员培训档案中缺少对显微镜实操方面的培训考核记录。
51.部分生产、检验记录不完善。（1）检验原始记录中部分项目，如有关物质计算过程未体现；（2）参观用洁净服的清洗、领用未进行登记；（3）减压浓缩未记录升温开始时间及到达浓缩温度时间。
52.环境监测记录中仅记录了对C级配制间动态监测的浮游菌采样位置，但相关环境监测记录未体现浮游菌详细采样时间。
53.***（批号***）碱度检验原始记录中未注明两种缓冲液的pH值。
54.对个别人员的培训考核未到位，如车间操作人需进行相关的水分、TLC检验的操作，但仅在入职培训中有相关知识培训，无具体操作的考核内容；中间体I中控使用TLC方法检测，但个别图谱（批号***）分离度不佳，未进行混合溶液的比对；该批图谱拍照后未及时保存电子图片。
55.***（供注射用）（批号：***，生产企业：***公司）成品检验原始记录“微生物限度”项下控制菌结果仅记录未检出大肠杆菌或沙门菌，未记录阴性及阳性对照的试验结果；“***”项下溶剂空白吸收度检测结果为供试品空白：0.；对照品空白：0.，不符合《中国药典》年版四部通则紫外-可见分光光度法项下及企业制定的《紫外-可见分光光度法操作规程》（编号：***）（溶剂和吸收池的吸光度，在nm以上不得超过0.05）的规定。
56.中间过程控制结果（PR-1，批号：***，**反应液PR-0含量测定数值等）以口头方式通知现场操作人员，未发正式报告。中控室的对照品/标准品交接记录未填写批号信息。
57.***部分检测项目，如***是在该企业另一厂区的仪器上检测，但在检验原始记录中未明确相关信息。
58.检验取样、分样记录以及样品发放记录未记录样品实际取样量而是记录计划取样量。
59.企业对TLC（原稿为TCL）检测后的样板进行拍照，未对电子照片进行管理；动态批（***）中间体I生产记录显示，TLC（原稿为TCL）检测有10个取样时间点，但仅对其中9个时间点进行了拍照；工艺验证批（***）批检验记录中基因毒性杂质的检测图谱未按照文件“检验记录及检验记录纸的管理程序（***）”文件中的规定放大图谱纵坐标，供试品量程未与对照品溶液保持一致，难以确认杂质检出情况。
60.***（批号：***）溶液的澄清度与颜色检查按照《中国药典》（年版四部）规定进行，未记录实际照度（药典规定照度为LX）。
61.企业对注册品种的培训针对性不强，如：***注射液（20ml：30mg，批号：***）在生产过程中生产指令单填写人员将***原料药的理论量与处方量混淆，导致中间体含量不合格。
62.制水岗位电导率检测人员未经QC人员培训，未采用限度表查找的方式，实际使用仪器温度补偿功能计算，影响检测结果。QC检验员在氯化钠的检验原始记录中，称取本品1g时，称取本品为1.g；要求取本品5.0g时，称取本品为5.g，未充分理解《中国药典》（年版）精确度的要求。
63.部分文件内容制定不具体，可操作性不强，如：①对滤器、滤芯的安装未作具体要求并进行记录；②灯检岗位相应规程中未明确灯检分类瑕疵接受标准及相应处置要求；③高效液相色谱系统管理规程中对积分事件、异常情况处理、数据审核等规定不具体，仪器、色谱柱维护保养SOP及记录不能涵盖实际操作；④未明确第三方数据的审核和评价要求。
64.注射用水（*年*月*日生产）检验原始记录中部分检验项目（、硝酸盐、亚硝酸盐、氨）未记录实验结果。
65.甘露醇（批号：***）比旋度检测过程中实际称取样品4.g，与《甘露醇检验操作规程》（文件编号：SOP-***）文件规定的“取样品4g，精密称定”要求不符。
66.企业对***检验过程中存在以下缺陷：
（1）***（批号：***，样品编号：***）检验原始记录显示*年*月*日，含量测定项目试验***称量用电子天平（设备编号：***）称量打印记录纸显示***对照品称量前电子天平显示为0.g，称量过程中电子天平显示为+0.g，称量后残留量电子天平显示为+0.g，但检验原始记录显示记录的***对照品称量量为.34mg；有关物质项目试验***对照品称量用电子天平（设备编号：***）称量打印记录纸显示***对照品称量前电子天平显示为0.g，称量过程中电子天平显示为+0.g，称量后残留量电子天平显示为+0.g，但检验原始记录显示记录的***对照品称量量为25.12mg；
（2）检验记录显示该试验计算出的供试品含量为97.7%，不符合98.0%-.0%的标准。企业对上述OOS启动了调查（OOS报告编号：），在OOS调查表中，对“正确的对照品，有效期和称量的调查”结果为“正确”；调查发现：对照品稀释时容量瓶未干燥，且对照品稀释时溶解不完全，导致对照品溶液浓度变低，试验结果不可信，进行复测，复测结果含量测定项目符合要求；
（3）含量测定和有关物质试验记录显示企业对上述试验采用单样单针的进样方式（现场检查期间，企业已启动《***检测标准操作规程》文件的修订工作，对含量测定和有关物质采用双样双针的进样方式）。
67.纯度检测项目中，需要根据具体色谱图调节积分参数，该企业没有在SOP中详细规定积分参数如何设置调整。
68.***（一致性评价生产用）检验操作规程（代号：***）鉴别项下红外鉴别法缺少实验样品图谱与对照图谱比对具体的操作步骤内容；***颗粒中间产品（一致性评价专用）（代号：***，版本号：2.0）检查2.1溶出度项下未规定实验取样量信息。
在所有的检查中，一般来说涉及记录的缺陷是最多的，这里收集了68条，比前面的第一、第二、第三篇中收集的其他缺陷项要多得多。这是因为很多检查都是事后检查，能看到的是静态的设备以及各种记录。涉及记录的缺陷包含了记录本身的问题以及记录反映出的问题。记录本身的问题主要是指记录不规范、不详细，无法追溯生产与检验发生的过程，至于过程中是否出现异常，以及出现异常后的处置措施是否适当，更是无从判断。所以，这些年来对于记录的要求是越来越高的。从一些缺陷项来看，一些检查员对于企业实验室的要求已经上升到了通过计量认证或实验室认可的实验室的要求了。例如容量分析实验要记录使用的滴定管的编号，在我们实验室还只是规定如果实验结果超出可接受范围，需要记录使用的滴定管信息，以方便追溯。有时去企业检查，会听到企业人员说起他们实验室也通过了实验室认可（CNAS），这是一个可喜的进步。但是实验室认可并不是一个强制的要求，是否有必要花大量的人力物力去做，还是要根据各个企业的实际需求来确定。实验室认可要达到的目的实际就是做事有目标、有计划、有指导（培训）、有记录、有监督、有纠正、有预防、有评估、有改进。自我评估一下，如果能做到这些，就说明已经建立了一个完善的质量管理体系了。上述缺陷中，用斜体标注的部分，是我认为检查员可以口头与企业交流，不必写入缺陷项的。中国药典对称量的精确度是有要求，精密称定与一般称定要求不同，对于要求精密称定时没有达到要求是缺陷，而一般称定时企业人员用了精密称定才需要的天平去称，这个从严格意义上来说不能算作缺陷，这背后反映出的深层次的情况可能有这么两种：（1）企业实验室上次接受检查时被开具了称量精确度没有达到要求的缺陷项，或者被开具了称量结果没有打印记录的缺陷项，所以在实验室不再配备台天平（没有配套打印机），而统一配置万分之一天平。这样做的结果就是即使是称试剂，也能达到小数点后4位的精确度。这是典型的检查后遗症：不知如何做才能应对各种各样检查员的要求了。（2）企业人员培训时，没有跟实验员建立各种实验称量精确度要求的道理。培训只做到了“知其然”，而没有做到“知其所以然”。这个检查员现场给实验员讲解就可以了，一定印象深刻，终身难忘的。说到检查过后的过度整改，上面缺陷66条第3小点中，连有关物质检查都双样双针就是一个典型。还有，缺陷68，如何去整改？照字面上去理解，就是在检验操作规程中写明比较供试品图谱与对照图谱中各峰的峰位、峰数、峰形、峰的相对大小。但是与被开具这条缺陷项的企业交流，企业人员说检查员当时给出的整改提示是用计算机软件去计算两张图谱的相似性。从严格意义上来说，这位检查员说的也没错，但是，如何去执行，检查员为企业考虑过么？红外图谱的比对，不是近红外图谱的比对，检验人员用肉眼直观判断就可以做到的事，为什么一定要用软件去做？而且，标准要求是与对照图谱一致，对照图谱是药典红外光谱集收载的图谱，要如何去提取比对的数字化信息，国家出过相应的指导原则么？还是国家药典会能够提供这些信息？现在越来越多的缺陷项是写企业的一些操作规程中规定不够细致，可操作性不强，或者记录格式设计不合理，没有能引导具体操作人员或检验人员正确操作、准确记录。在检查过程中能看到企业的文件也是越来越多，文件越多，发生差错的几率也就越大。检查过程中看企业的各种文件，经常会感慨，不是数学、物理、化学没学好，是语文没有学好。举个小例子来说，溶出度第二法，桨法，经常看到被打印为“浆法”，不仅在打印稿里有，手写的原始记录中也写的“浆法”。看到这样的记录，一笑而之之后还是要指出来。再举一个大一点的例子，有一次检查过程中看某企业对于上次检查缺陷整改的报告，缺陷是“原料药投料前计算投料量需要折算纯度与干燥失重值，折算的干燥失重值是原料药粉碎前的值，未在操作规程中写明”，在整改报告中看到企业补充了一堆实验，包括原料药粉碎后的干燥失重测定值、粉碎后引湿性实验结果（粉碎后也不具有引湿性）、粉碎后放置一天两天直至使用前的干燥失重值，但是，唯独没有粉碎前与粉碎后的干燥失重值的对比。按理说粉碎前的干燥失重值是有现成的实验数据的，二者对比才能说明将原料药粉碎后投料计算时还能使用粉碎前的干燥失重数值的合理性。文字的水平，能从一个侧面反映一个人的水平，甚至一个企业的管理水平，希望这一点能被更多的人认识到吧。至少下次不要再对错别字不屑一顾了——每一个错别字、每一次杠改，背后都隐藏了书写者的思想，这是我沉下心来认真看每一份原始记录的体会。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.hbshuangle.com/hyjj/5617.html
