年ASCOGI结直肠胃食管
译者：吴泽华、张剑威、胡华斌、谢晓煜、翟晓慧、李珊珊
校对：邓艳红
REVERCE研究：既往接受氟脲嘧啶、奥沙利铂以及伊立替康的转移性结直肠癌患者随机先后行西妥昔单抗和瑞戈非尼或两药反序治疗的II期研究
背景：对没有接受过EGFR抗体治疗的转移性结直肠癌病人，目前最佳的治疗顺序是先西妥昔单抗后瑞戈非尼。本研究是一项随机II期研究，主要目的是评估先瑞戈非尼后西妥昔单抗对比先西妥昔单抗后瑞戈非尼两种治疗顺序在转移性结直肠癌的疗效及安全性。
方法：KRAS号外显子野生型且氟脲嘧啶、奥沙利铂以及伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌病人随机分到先瑞戈非尼后西妥昔单抗±伊立替康（R-C组）或相反顺序先西妥昔单抗±伊立替康后瑞戈非尼(C-R组)。主要研究终点是OS。次要研究终点包括第一次治疗的PFS（PFS1），第二次治疗的PFS(PFS)，安全性，生活质量（QOL）。探索性终点是包括ctDNA或多种血清蛋白致癌性变化的系列标志物分析。
结果：从年11月到年9月，总共随机名病人（51名R-C组，50名C-R组）进行有效性分析。两组的基线特征是均衡的。R-C组和C-R组既往分别有96%和98%使用过贝伐珠单抗。两组均为有86%的病人接受此两种治疗。中位随访时间9.0个月，有81名病人死亡，R-C组和C-R组中位OS分别为17.4对比11.6个月(P=0.),OS的HR值为0.61(95%CI,0.39–0.96)。PFS1的HR值(R-C组瑞戈非尼对比C-R组西妥昔单抗)为0.97(95%CI,0.61–1.54)，而PFS的HR值(R-C组西妥昔单抗对比C-R组瑞戈非尼)为0.9(95%CI,0.17–0.50)。两组均没有观察到预期外的不良事件。研究初始ctDNA分析中RAS/RAF均为野生型人群（86例）的OS与总人群的OS相似。
结论：本研究是第一个对比瑞戈非尼和西妥昔单抗不同治疗顺序在转移性结直肠癌病人中疗效的随机研究，研究结论提示先瑞戈非尼后西妥昔单抗是较好的顺序。PFS1大致相同而PFS的明显差异可能提高了R-C治疗顺序组的OS。生物标志物分析的详细结论后续将会报道。
Nivolumab+ipilimumab联合用于DNA错配修复缺陷/微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的转移性结直肠癌：CheckMate-14研究的第一个全队列报道背景：CheckMate-14研究报道Nivolumab在既往接受过治疗的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌中产生了持久的反应，研究者评估ORR为31%，DCR为69%（NCT;OvermanetalLancetOncol）。中期分析报道了Nivolumab+ipilimumab队列中部分dMMR/MSI-H结直肠癌病人（84名患者），初步的ORR为55%且安全性可控，随访时间大于6个月（(AndréetalASCO）。在这里将第一次报道CheckMate-14研究中Nivolumab+ipilimumab队列全部人群（名患者）的疗效及安全性，这也是免疫治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的最大单项研究报告。
方法：dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者接受Nivolumab3mg/kg+ipilimumab1mg/kg，每三周一疗程，四个疗程后Nivolumab3mg/kg每两周一次。主要研究终点为ORR（研究者评估，RECIST1.1）。其他研究终点包括持续缓解时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）以及安全性/耐受性。
结果：总共名患者中，76%既往至少接受线治疗。中位随访时间为13.4个月。ORR为55%，DCR为80%（见表格）。值得注意的是，BRAF突变的病人ORR也为55%。在所有有效的人群中，中位持续缓解时间还未达到，在数据截止分析时，仍有94%在持续起效。对比基线，有77%病人肿瘤负荷下降。9个月PFS和OS分别为76%和87%。3-4组治疗相关不良事件发生率为3%，有13%患者发生治疗相关不良事件导致治疗中断，其中10%发生3-4级不良事件导致治疗中断。没有治疗相关死亡事件报道。Nivolumab组的随访结果也将会在大会呈现。
结论：在用免疫疗法治疗的最大的dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者队列中，在Nivolumab单药有效的基础上，Nivolumab+ipilimumab显示更强的疗效和可控的安全性，且可能呈现了dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者一种新的标准治疗方案。
利用循环肿瘤细胞进行结直肠癌筛查的前瞻性临床试验
背景:结直肠癌是一种最容易在疾病早期探查到癌前病变的一类肿瘤。目前结直肠癌的筛查方法仍然需要进行肠道准备或基于大便检测。由于上述方法不是非常便利，因此导致人们依从性低下。基于大便检测的筛查方法在探查癌前病变方面敏感性有限。本前瞻性研究跨度3年，通过一种新的分析方法对受试者血液中的循环肿瘤细胞(CTCs)进行检测，旨在更有效的探查到早期结直肠癌。
方法：本研究是单中心、通过伦理委员会批准的前瞻性、盲态的临床试验。研究共入组了60例受试者，其中包括例腺瘤、息肉或I-IV期结直肠癌患者以及18例健康对照人群。每例受试者采集ml外周全血，通过CellMaxbiomimeticplatform(CMx)进行处理。CMx是一种受专利保护的微流体生物芯片，可以保证最大程度的减少非特异性结合并且准确的计算出CTCs。通过多因素分析评估CMx检测结果与临床特征。
结果：采用标准的临床方案包括结肠镜或活组织检查对受试者的疾病状态进行评估。采用校正年龄后的与CTCs和临床特征相关的回归模型对结直肠癌的患病风险进行评估。CMx检测法对包括癌前病变在内的所有分期的结直肠疾病的总体准确率为88%。
结论：该研究显示出通过新型的CTC分析方法可以高准确性的对结直肠癌进行早期筛查。这是第一项对结直肠癌癌前病变探查显示出高敏感性的研究。这种利用外周血标本的筛查方法可以非常便捷的整合进常规的体检中，从而增加结直肠癌筛查的依从性。
Nivolumab治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的基于既往不同治疗方案的长期生存随访数据：来自CheckMate-14研究
背景：研究已经证明Nivolumab(NIVO)用于既往治疗失败的dMMR/MSI-HmCRC患者可以提供持久的肿瘤缓解和疾病控制(NCT;OvermanMJetalLancetOncol).目前NIVO已经被美国FDA批准用于对包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康在内的标准治疗失败的dMMR/MSI-HmCRC患者。本研究基于CheckMate-14研究纳入患者，针对既往不同治疗方案的长期生存数据进行报道。
方法：dMMR/MSI-H的mCRC受试者接受每周一次的NIVO3mg/kg。CheckMate-14研究的主要研究终点是根据RECIST1.1.的肿瘤客观缓解率（ORR）。其他研究终点包括DCR、DOR、PFS、OS和安全性。
结果：74例可以评价的受试者中，53例既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗（组A）。1例患者既往接受≤种标准治疗方案（组B）。中位随访时间为1个月。通过中心评估的有效性见下表格。74例患者ORR为34%，数值上组B患者的有效率要高于组A患者。总的3–4治疗相关不良事件为0%，其中组A为5%，组B为10%。没有出现治疗相关死亡。
结论：NIVO对于dMMR/MSI-HmCRC患者可以提供持续的具有临床价值的肿瘤持续缓解和长期的生存获益。此外，CR率随着随访时间的增加而逐渐提高。在后续的随访中没有出现新的安全事件。既往接受≤线标准治疗的患者具有更高的有效率提示可以开展后续研究探讨是否将NIVO作为一线治疗选择。
SCOT研究:肿瘤位置和化疗时长对DFS的影响
背景：右半结肠癌患者发生转移后对比左半患者预后更差。且后者可能从抗EGFR治疗中获益更多。总体上，注册研究和荟萃分析均显示右半结肠癌OS更差。近期PETACC8研究也证实了这个结论，但仅限于肿瘤复发后。在DFS方面没有显著性差异。
方法：SCOT研究显示在III期和II期高危的结直肠癌患者中，3个月的含奥沙利铂方案辅助化疗(OxFp)疗效不劣于6个月的。我们把病人分为左半组和右半组，以进一步确定肿瘤位置对DFS的影响。同时评估肿瘤位置是否影响SCOT研究里3个月和6个月化疗的对比。
结果：从年3月7日至年11月9日，共随机了来自44个中心(英国,澳大利亚3,西班牙19,瑞典14,丹麦10，新西兰5)的名III期或高危II期的结肠癌或直肠癌患者。在年月(随访3年)，共可获得名患者的肿瘤位置信息(名为右半，01例为左半)。特征：右半：中位年龄65岁，男性53%，T4占41%，II期17%；左半：中位年龄65岁，男性66%，T4占4%，II期1%。右半患者的DFS显著差于左半(3年DFS右半:73%(se=1%),左半:80%(se=1%).HR1.(95%CI1.16-1.;p=0.).对T分期和N分期进行校正后，HR降至1.15(95%CI1.-1.,p=0.)。数据显示肿瘤位置并不会影响不同化疗时长的3年DFS(右半:HR(3个月/6个月)1.(0.-1.96)左半:0.(0.-1.)同质性检验p=0.37)。因受队列人数的限制未能进一步行亚组分析。
结论：这是第一个研究提示未经选择的患者中，右半肿瘤对比左半肿瘤DFS更差。这提示对比其他影响OS的因素，高复发率是主要的预后影响因子。肿瘤位置不影响在SCOT研究中3个月对比6个月化疗时长的效果。
Atezolizumab(A)联合cobimetinib(C)治疗转移性结直肠癌(mCRC)安全性和临床效果Ib期研究
背景：大部分mCRC患者的肿瘤均为微卫星稳定(MSS)的基因状态，PD-L1/PD-1阻滞剂对其疗效甚微。抑制MEK可以上调MHC-I表达，促进肿瘤间T细胞的募集和提高抗PD-L1抗体的反应(Ebert,Immunity.)，为抗PD-L1抗体(A)和MEK抑制剂(C)联合用药提供了证据支持。
方法：研究纳入化疗耐药或局部进展的mCRC患者进行评估。A的处方剂量为mg静脉输注，每周1次；C在剂量爬坡阶段的处方剂量为0-60mg/次，口服，每天1次；在剂量扩展阶段为60mg/天(用药计划可以是连服14天停14天或连服1天停7天)。主要的研究终点是安全性和耐受性。次要的研究终点为研究者评估的ORR、PFS(根据RECISTv1.1)和OS。如患者肿瘤标本显示微卫星不稳定(MSI)状态，将送中心实验室行基于二代测序评分进一步确认。
结果：至年5月10日，共入组和评估了84名患者(54名KRAS突变，5名KRAS野生，名未知)。66名患者既往接受了＞5线治疗，38名在基线时MSI状态已知(MSS[n=9],MSI-low[n=8],MSI-H[n=1])。A+C联合用药毒性可耐受。治疗相关1-级和3-4级AE的发生率分别为60%和37%。最常见的3-4级治疗相关AE为血液磷酸肌酸激酶(CPK)升高、皮疹、腹泻和乏力(各5%)。没有治疗相关5级AE发生。有13%和4%的患者在发生AE后分别停用了A药和C药。中位随访14.3个月(0.5-9.8)，7名患者确证PR(占8%，MSS[n=3],MSI-low[n=1],MSIunknown[n=3])。中位DOR为14.8个月(95%CI:6.0,NE)；DCR(PR+SD)为31%。中位PFS为1.9个月(95%CI:1.8,.3)；中位OS为10.0个月(95%CI:6.,14.1)。6个月和1年OS分别为65%(95%CI:54,76)和46%(95%CI:34,58)。与疗效相关的分子及免疫标志物将在后续报道。
结论：A+C联合用药安全性和耐受性良好，对于既往多线治疗的mCRC患者，A+C联合用药对比标准治疗(SOC)可以延长OS。在MSS/MSI-low的患者中可以观察到持续的客观缓解，提示这个新型的联合治疗在对免疫治疗耐药的患者人群中有一定作用。
CYTO-CHIP:胃癌腹膜转移减瘤术对比减瘤术联合腹腔热灌注化疗：倾向性评分分析
背景:胃癌腹膜转移多被认为是晚期疾病，姑息化疗的疗效欠佳。采用激进的减瘤手术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）能否提高疗效仍存在争议。
目的:对比单纯CRS，评估HIPEC对完整CRS术后生存率及术后结局的影响。
方法:收集法国19个中心自年至年连续的77例胃癌腹膜转移患者，例接受了CRS联合HIPEC，97例患者仅接受CRS。腹膜转移的负荷采用腹膜癌指数（PCI）评分，研究仅纳入可达到完全减瘤的患者（细胞减灭程度评分为0-1分），为评估HIPEC的影响，并考虑混杂因素，采用了基于倾向性评分的逆概率加权法Cox比例风险回归模型，同时还进行了多变量模型和敏感性分析。
结果:在倾向加权后，比较两组基线，除了HIPEC组中PCI评分更高以外（中位值：6vs.,P=0.），两组基本平衡。但是，两组减瘤术完整程度没有统计学差异（CC-0分:76.7%vs.83.5%,p=0.）。在多变量分析模型和逆概率加权模型中，HIPEC组的OS改善更明显。逆概率加权分析中，两组中位OS分别为18.8月vs.1.1月，3年生存率分别为6.1%和10.8%；5年生存率分别为19.87%vs.6.43%（HR,1.66;95%CI,1.17-.37;P=0.）。3年DFS分别为0.5vs.5.87%，5年DFS为17.05%vs.3.76%(P=0.)。两组术后90天的死亡率（7.4％，10.1％，P=0.80）和3-4级的不良事件发生率（53.7％vs.55.3％，P=0.）相似。手术并发症发生率HIPEC组为37.1％vs.单纯CRS组38.8％。
结论:与单纯减瘤术相比，HIPEC有潜在根除癌细胞，改善了胃癌腹膜转移的OS，而且未增加术后并发症。单纯姑息化疗预后较差，当能达到最佳减瘤程度时，这种治疗策略应作为新的标准治疗。（Clinicaltrial:NCT）
PD-1和PD-L1表达水平和MMR状态与未经放化疗的食管癌和胃腺癌的预后相关性
背景:尽管新辅助治疗和/或辅助治疗改善了可切除食管癌和胃癌（EG）患者的生存，但总体预后仍然不佳，亟需寻找新的治疗策略和适合的生物标记物。程序性死亡配体1（PD-L1）的表达与错配修复（MMR）状态一起，是潜在预测免疫调节治疗疗效的生物标记物，但是它们在食管癌和胃癌患者中的预后价值仍不清楚。因此，本研究的目的是探索PD-L1在肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润性免疫细胞（TIC）中的表达水平，PD-1受体在肿瘤浸润免疫细胞（TIC）中的表达情况，尤其是其与MMR状态和预后的相关性。
方法:采用免疫组织化学方法（IHC）对例未接受放疗手术切除的食管和胃腺癌患者的回顾性连续队列的原发性肿瘤进行了TC和/或TIC中PD-L1和PD-1的表达分析。回顾性纳入了连续的例未经放化疗手术切除的食管癌和胃癌，对原发肿瘤病灶的组织芯片进行免疫组化染色评估PD-1和PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中的表达。MMR状态通过免疫组化检测确定。利用TCGA数据库中例胃腺癌，在mRNA水平检测PD-1和PD-L1的预后价值
结果:PD-1表达水平与MMR状态无关，但肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中PD-L1的表达水平与dMMR相关(两者p=0.)，肿瘤细胞PD-L1表达水平和MMR状态都与预后无相关。但是，肿瘤浸润免疫细胞中高PD-1(10%)表达和PD-L1(50%)表达与OS延长显著相关，后者独立与其他预后因素和MM状态（HR=0.39,95%CI0.15-0.99）。此外，预后价值仅在pMMR的肿瘤中明显，食管癌和胃癌中相似。在转录水平，PD-L1的表达无预后价值，但PD-1表达在胃腺癌OS延长显著相关（p=0.01）。
结论:在食管癌和胃腺癌中，高PD-L1表达与dMMR显著相关，但PD-1表达与dMMR无相关性。在肿瘤浸润免疫细胞（TIC）中高PD-L1表达，或肿瘤浸润免疫细胞中高PD-1表达与生存的延长相关，特别是在pMMR肿瘤中。
新辅助放化疗至手术间隔时间对病理完全缓解的影响：食管癌患者的短期和长期生存分析
背景：新辅助放化疗至手术的间隔时间（CRT-S）与预后结局之间的关系在食管癌中尚不十分清楚。本研究旨在明确CRT-S与病理完全缓解率（pCR）及短期/长期生存（OS）之间的关系。
方法：研究纳入年至年间国家癌症数据库中新辅助放化疗后15-90天内手术的病例。所有病例均有pT、pN等肿瘤分期及生存资料。CRT-S作为连续变量（周）和分类变量（五分位数）进行研究。
结果：共例患者纳入研究，其中81%为腺癌，84%为男性，平均年龄6岁。根据CRT-S进行五等分：15~37天1例，38~45天例，46~53天例，54~64天例，65-90天例。pCR率随着CRT-S等分位数增加而明显升高（分别是18%、1%、4%、5%、9%，p0.）。当CRT-S作为连续变量（周）进行分析时，这一趋势依然存在（OR:1.11,95%CI=1.-1.,p0.）。然而，90天的死亡率随着CRT-S等分位数增加（5.7%、6.%、6.8%、8.5%、8.%，p=0.0）或周数增加（OR=1.05,95%CI=1.-1.,p=0.03）而明显升高。CRT-S五分位的平均OS是59.个月、58.8个月、55.4个月、56.6个月及51.5个月。多变量Cox回归分析显示CRT-S随着周数增加而OS变得更差（HR:1.0,95%CI=1.-1.,p=0.0），尤其在最后一个等分位数组（CRT-S=65~90天：HR1.,95%CI=1.04-1.3,p=0.）。那些没有达到pCR的患者随着手术间隔时间延长而OS下降（p0.），而pCR组在不同CRT-S中具有相似的OS。
结论：尽管随着CRT-S的增加pCR率越高，但最好在新辅助放化疗后65天内进行手术，以避免90天的高死亡率并获得较好的OS。还需要进一步的随机研究来巩固本研究结论。
机器人辅助微创胸腹腔镜食管切除术对比开放式经胸食管切除术治疗可切除食管癌：一项随机对照试验
背景：食管癌患者的标准治疗方案是围手术期化疗或术前放化疗，然后进行开放式经胸食管切除术（OTE）。机器人辅助微创胸腹腔镜食管切除术（RAMIE）可减少围手术期并发症并改善功能恢复。
方法：在这项随机对照试验中，11例可切除的胸内食管癌患者被随机分配到RAMIE或OTE组。主要复合终点是术后并发症的总发生率[改良Clavien-Dindo分级（MCDC）-5级]。
结果：RAMIE组术后并发症发生率（59%）低于OTE组（80%）[RR0.74（0.57-0.96;p=0.0）];RAMIE组对比OTE组术后出血量较少（mlvsml,p0.），手术相关并发症比例较低[RR0.74（0.57-0.96;p=0.0），肺部并发症（RR0.54（0.34-0.85;p=0.）和心脏并发症（RR0.47（0.7-0.83;p=0.）]，以及较轻的术后疼痛（视觉模拟评分，1.86vs.6;p0.）。RAMIE组术后14天功能恢复较好[RR1.48（1.03-.13;p=0.）]，出院时生活质量评分（生活质量评分平均差为13.4分（.0-4.7，p=0.0）及出院后6周生活质量评分较好（生活质量评分平均差为11.1分（1.0-1.1;p=0.03）]。RAMIE组的平均费用为34.89欧元，OTE的平均费用为39.欧元（p=0.07）。在中位随访时间38个月时两组间的短期（肿瘤根治水平、淋巴结数量）和长期（总体和无病生存）肿瘤学结果相当。
结论：与OTE相比，RAMIE降低了总体、手术相关和心肺并发症的发生率，并且术后疼痛较轻，生活质量及术后短期内功能恢复较好。肿瘤学结果是一样的。这项随机对照试验为使用RAMIE改善可切除食管癌患者的术后结果提供了证据。
术中广泛腹腔热灌注在≥T3可切除胃癌标准治疗中的作用的III期随机研究的长期随访结果：CCOG
背景：在小型的随机对照研究中发现，胃癌患者术中广泛腹腔热灌注（EIPL）能够清除和减少术中残留的肿瘤细胞，从而能够提高生存。为了进一步验证这一结果，进行了III期随机多中心的研究。
方法：入组标准：1、病理证实原发性的胃腺癌；、临床分期T3(SS),T4a(SE)orT4b(SI)；3、临床无转移M0；4、全胃切除或远端胃切除术。≥T3可切除胃癌患者随机分到术中广泛热灌注组（EIPL）和不进行热灌注组（non-EIPL）。在热灌注组，关腹前用1L的盐溶液至少冲洗10次。在non-EIPL组，冲洗液体≤3L盐溶液。主要研究终点是无疾病生存时间DFS。假设3年DFS得到15%的差异，两边的权重分别是5%和80%，预计样本量为例。这个研究注册：UMIN007。
结果：年7月到年月，15个研究单位的个病人注册。排除R1/R切除的病例，对95例患者进行了分析研究，其中例在EIPL，例在non-EIPL组。两组之间临床病理特征无显著差异。在EIPL组，中位灌洗液的体积是10.0L（10-1），non-EIPL组，中位灌洗液的体积是3.0L（1-4）。两组间术后并发症的发生率无明显差异。3年DFS，EIPL组是63.9%，non-EIPL组是59.7%，(p=0.5,HR0.81[95%CI0.57-1.16])。3年总生存率，EIPL组是75.0%，non-EIPL组是73.7%，5年总生存分别是6.5%和57.1%，P=0.65。在亚组分析中，各亚组之间生存无显著差异。
结论：尽管术中广泛热灌注对进展期胃癌是安全的和部分有效，但是本研究的主要研究终点并没有观察到之前小型研究中的结果。
胃癌腹腔转移患者利用抗-EpCAM和抗-CD3双靶点的卡妥索单抗（catumaxomab）进行腹腔免疫治疗：II随机研究AIO的最终结果
背景：腹膜是胃癌常见的转移场所。利用双靶点(抗-EpCAM/CD3)单克隆抗体catumaxomab（CATU）腹腔灌注联合化疗可能会提高腹膜转移癌的清除率。
方法：这是一个II期随机研究，研究胃癌腹膜转移患者化疗之后CATU腹腔灌注的有效性，患者随机分为两组，组A：4程FLOT方案(5FU,LV,Oxaliplatin,Docetaxel)之后在第0、3、7、10天行CATU腹腔灌注（10,0,50,ug）。组B：单纯FLOT方案化疗。之后可行胃切除术和腹膜剥离术以期达到肿瘤的全部切除。主要研究终点是二次探查手术时的完全缓解率。次要研究终点包括药物毒性、无疾病生存时间PFS和总生存时间OS。
结果：初筛35个病人，有31人入组。中位随访时间是5个月。15个病人在FLOT-CATU组（组A），16个病人在单纯FLOT方案化疗组（组B）。腹膜转移完全缓解率，组A是7%，组B是19%，P=0.65。CATU腹腔灌注的副作用有恶心（15%）、发烧（3%）、腹痛（31%）、和肝酶升高（gGT31%，胆红素升高3%）。FLOT-CATU不良事件发生率要比FLOT组高。两组的中位PFS无显著差异，组A6.7个月，组B5.4个月，p=0.71。中位OS，13.个月对13.0个月。
结论：在胃癌腹膜转移的病人中，CATU腹腔灌注作为综合治疗的一种，是可行和可耐受的。尽管主要的研究终点没有达到，还需要进一步的研究来验证腹腔免疫治疗在胃癌腹膜转移病人中的作用。
长按下图
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